撰文 | 阿童木
细胞分化经过中，细胞的可塑性连续受到严格律例，以强化其细胞身份（cell identity） 并保管组织功能 【1】 。然则，某种程度的细胞可塑性（plasticity） 在生命程度中至关环节，如组织受损时细胞和会过再生反映规复一定的可塑性，从而开荒毁伤；干细胞和祖细胞也和会过束缚补充凋一火或移位的细胞来保管组织稳态 【2】 。
哺乳动物小肠上皮以隐窝-绒毛结构为基本单元，由多种功能化细胞构成。位于隐窝底部的Lgr5+肠干细胞通过分化为各式上皮细胞保管组织均衡。这种精准的细胞类型动态调控对肠说念功能至关环节，使其成为究诘细胞可塑性调控的理思模子 【3】 。在毁伤或感染条款下，很多熟练肠上皮细胞和会曩昔分化规复干细胞特质，从而再生出总共细胞类型，包括肠干细胞自己。
越来越多的把柄标明表不雅遗传调控在细胞红运决定中确认中枢作用 【4】 。 肠上皮细胞间的染色质特征极为相似，镌汰了去分化的进攻，故意于细胞在毁伤后赶快规复可塑性。 然则，熟练细胞在功能和转录水平上与干细胞互异显赫，如安在保握其细胞身份特征的同期终了再生仍有待究诘。组卵白H3第36位赖氨酸（H3K36）的甲基化对谱系特异性基因调控至关环节 【5】 ，但其在肠上皮分化中的作用鲜有究诘，领略H3K36甲基化在肠上皮可塑性调控中的作用，将为论述肠说念毁伤后的再期望制提供新的把柄。
近日，科罗拉多大学Peter J. Dempsey和Justin Brumbaugh施行室等协作在Nature Cell Biology杂志发表了题为H3K36 methylation regulates cell plasticity and regeneration in the intestinal epithelium的究诘文章，揭示了H3K36甲基化在调控肠上皮细胞身份保管与组织再生中的枢纽作用。究诘标明，H3K36甲基化通过调控小肠上皮细胞类型干系基因抒发，保管细胞身份踏实并转机再生才调。在毁伤再生时代，H3K36甲基化表清晰快速且可逆的动态变化。而H3K36甲基化缺失会导致细胞分化进攻、再生功能参差词语及H3K27me3终点扩张，破损组织稳态。本究诘为络续表不雅遗传调控下的细胞可塑性和再生提供新视角。
作家领先通过小鼠答复系统纠合抗体对不同种类的肠上皮细胞 （IECs） 进行了分选，并诳骗CUT&Tag时刻绘画了H3K36me3和H3K27me3在各细胞类型中的基因组漫衍。效果发现，H3K36me3显赫富集于决定细胞类型的干系基因上。这种富集程度与细胞象征基因的抒发一致，而H3K27me3的漫衍时势未能鉴别细胞类型干系基因，与H3K36me3呈负干系，稳健二者拮抗关系。进一步分析标明，H3K36me3的互异富集与细胞类型的枢纽功能密切干系，是细胞类型干系基因（cell-type-associated genes）抒发的潜在主要调控因子，但其对非细胞类型干系基因的调控作用有限。
为考据H3K36甲基化对肠上皮细胞红运的影响，作家构建了抒发野生型H3.3或突变型H3.3 （H3K36M，扼制H3K36甲基化） 的转基因小鼠。在扼制H3K36甲基化后，肠隐窝-绒毛结构完好，但各细胞谱系表清晰不同程度的分化和功能劣势。举例，杯状细胞减少，潘氏细胞分化受损，汲取细胞的微绒毛高度和肌动卵白含量下跌。此外，作家还不雅察到内分泌细胞稍稍扩增而刷细胞减少的趋势。这些效果标明，H3K36甲基化对细胞类型特异性基因的抒发和分泌细胞的分化至关环节。
通过分析H3K36M小鼠的基因抒发和组卵白修饰，作家发现H3K36甲基化的扼制导致了细胞类型象征基因抒发的下调，尤其是肠干细胞、杯状细胞和潘氏细胞干系的基因。此外，H3K36me3的丧失促进了H3K27me3的扩张，可能激发干系基因的千里默，进一步打扰了肠上皮细胞的稳态。这些发现标明，H3K36甲基化不仅在特定基因的抒发调控中确认作用，还在扼制不妥的基因千里默和确保肠说念细胞类型的稳态中起精通要作用。
进一步接洽了H3K36甲基化缺失对细胞类型干系基因抒发的影响后，作家发现扼制H3K36甲基化导致H3K36M小鼠肠说念中积攒了多量终点的分泌前体细胞，迪士尼彩乐园应用这些细胞还抒发了杯状细胞和潘氏细胞的象征物。单细胞RNA测序分析标明，H3K36M小鼠中积攒的终点分泌前体细胞具有未熟练的潘氏细胞干系特征，并在肠绒毛中终点漫衍。这些效果标明，H3K36甲基化的丧失破损了肠说念分泌细胞的熟练程度。
接下来，为摈斥H3K36M的非特异性组织效应，作家构建了肠说念特异性H3K36M小鼠及相应的类器官模子，发现H3K36M导致的表型变化主若是由于肠上皮细胞中的H3K36甲基化缺失，而非其他组织劣势的次级效应。作家还发现H3K36M小鼠和类器官中上调的基因具有与再生和胎儿现象干系的转录特征，标明H3K36甲基化扼制可能促使细胞干预访佛于发育初期或毁伤后的再生现象。此外，H3K36M抒发引起H3K27me3在细胞类型干系基因上的扩张，进而破除Polycomb对这些基因的扼制，激活其抒发。这些效果标明，H3K36甲基化丧失通过变调表不雅遗传象征的漫衍，提醒了再生反映，在细胞红运调控中确认了枢纽作用。
通过靶向Nsd2 （表露千里积H3K36me1/2） 或Setd2 （表露千里积H3K36me1/2/3） 的shRNA转染肠说念类器官而扼制H3K36甲基化后，作家发现Nsd2和Setd2的敲低分别导致H3K36me2和H3K36me3水平的镌汰，扼制这些甲基转动酶通常导致了细胞类型干系基因的抒发下跌和再生基因的抒发上涨。此外，扼制甲基转动酶后的表型与H3K36甲基化丧失激发的转录重编程机制一致，进一步证明注解了H3K36甲基化在保管细胞类型特异性基因抒发方面确认精通要作用。
为了细目H3K36甲基化在毁伤提醒的肠说念再生中的作用，作家通过放射毁伤小鼠肠说念上皮，并对样本进行了RNA-seq和CUT&Tag分析。效果标明，H3K36me3在再生基因上的富集减少，与H3K27me3的增多酿成对比。在规复经过中，这些变化徐徐回到稳态水平，标明染色质修饰的重塑是毁伤后再生经过的环节构成。此外，扼制H3K36甲基化能为肠说念上皮细胞的再生提供预激活条款，促进了再生基因的激活，以至即使莫得毁伤也足以提醒再生现象。
要而言之，本究诘揭示了H3K36甲基化通过调控细胞类型干系基因的抒发，在小肠上皮中保管细胞身份踏实并转机再生才调。H3K36甲基化的缺失会导致细胞分化和功能参差词语，以及扼制性象征H3K27me3的终点扩张，从而破损组织稳态。H3K36甲基化在保管细胞有意化和再生均衡中确认了中枢作用，这一机制为络续表不雅遗传调控细胞可塑性和再生提供了新视角。
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01580-y
制版东说念主：十一
全场比赛，里夫斯成为詹姆斯之外湖人第二号进攻得分点，在浓眉哥因伤退赛只打7分钟得到0分情况下，拉塞尔也缺席，自然是让里夫斯需要扛起重任。
太阳队的杜兰特得到27分、4个篮板和6次助攻，比尔得到27分，琼斯得到17分和4次助攻，莫里斯得到11分，努尔基奇得到8分、13个篮板和6次助攻。掘金队的得到25分和15个篮板，波特得到22分和4个篮板，威少得到17分和6个篮板，穆雷得到13分、6个篮板和6次助攻。
参考文件
1. Brumbaugh, J., Stefano, B. D. & Hochedlinger, K. Reprogramming: identifying the mechanisms that safeguard cell identity.Development146, dev182170 (2019).
2. Meyer, A. R., Brown, M. E., McGrath, P. S. & Dempsey, P. J. Injury-induced cellular plasticity drives intestinal regeneration.Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 13, 843–856 (2022).
3. Beumer, J. & Clevers, H. Cell fate specification and differentiation in the adult mammalian intestine.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.22, 39–53 (2021).
4. Kazakevych, J., Sayols, S., Messner, B., Krienke, C. & Soshnikova, N. Dynamic changes in chromatin states during specification and differentiation of adult intestinal stem cells.Nucleic Acids Res.45, 5770–5784 (2017).
5. Brumbaugh, J., Schwarz, B. A., Huebner, A. J. & Coffey, A. Inducible histone K-to-M mutations are dynamic tools to probe the physiological role of site- specific histone methylation in vitro and in vivo.Nat. Cell Biol. 21, 1449–1461 (2019).
BioART战术协作伙伴
（*排行不分先后）
BioART友情协作伙伴
（*排行不分先后）
转载应知
【原创文章】BioArt原创文章，迎接个东说念主转发共享，未经允许攻击转载，所刊登的总共作品的著述权均为BioArt所领有。BioArt保留总共法定职权，违者必究。
BioArt
Med
Plants
东说念主才招聘
会议资讯
近期直播保举
