撰文｜风

肿瘤免疫疗法开启肿瘤疗养的新篇章。肿瘤免疫磋议的是在督察本身耐受条目下特异性靶向肿瘤细胞，其商量是结合免疫效应和免疫记挂抹杀肿瘤偏激滚动并防患复发。现阶段的肿瘤免疫疗法包括免疫查抄点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）、CAR-T细胞过继（）以及细胞因子（）等。适合性免疫细胞包括T细胞和B细胞。根据TCR的不同，CD3+T细胞分为αβ T细胞和γδ T细胞。γδ T细胞在东说念主外周血约占CD3+T细胞的1-5%，在肠说念和皮肤的比例则加多到10%-50%。当代肿瘤免疫学发源于B细胞磋议，尤其是抗体介导的保护效应和分型。尽管B细胞磋议依然非常潜入（），但仍存在两个流弊：1. 肿瘤内具有抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）的细胞有数。2. 可以差异平常细胞和肿瘤细胞的抗体靶点较少。这些污点可以被细胞毒T细胞（cytolytic T lymphocyte，CTL）处分。在肿瘤细胞内，基因组不清醒训诫突变产生腾达抗原引起αβ T细胞介导的免疫应答。肿瘤浸润T淋巴细胞（tumor infiltrating T lymphocytes，TILs）通过MHC分子呈递的腾达抗原识别靶细胞并训诫逝世。然则，这个经由也存在流弊：1. 好多肿瘤细胞可利用突变较少。2. 部分肿瘤细胞下调β2-微球卵白，减少抗原呈递。3. TILs上调免疫查抄点扼制受体，如 PD-1和CTLA-4。为此，磋议东说念主员基于B细胞和T细胞开荒CAR-T细胞疗法，同期赋予其抗体特异性和溶细胞作用。尽管CAR-T在血液联系肿瘤取得变革性疗养遵守，但践诺的挑战仍然存在，举例有限的抗原靶点、T细胞脆性和T细胞扩增和转导的耗时等。为了大意这些挑战，具有独有生物学特质的γδ T细胞迟缓得回磋议东说念主员醉心。当今，基于γδ T细胞的临床磨练尽管依然有问题存在，但依然取得可以的进展。

近期，英国伦敦国王学院弗朗西斯克里克磋议所Bruno Silva-Santos磋议团队在Science杂志在线发表题为Cancer immunotherapy by γδ T cells的综述文章。该综述记念γδ T细胞不同亚群在疗养中的抗原识别和免疫疗养临床磨练，强调其在结合固有免疫和适合性免疫的独有上风可以在肿瘤免疫中的饰演要道变装，并揭示γδ T细胞在肿瘤免疫疗养中的精深应用远景。

γδ T细胞：一种自然CAR-T细胞

γδ T细胞具有CAR-T细胞特质，稳健免疫疗养。领先，γδ TCR可以识别自然抗原，且γ肽段的V-D-J基因重组赋予其较为平凡的受体各种性，包括多种肿瘤细胞名义高抒发自体抗原和构象退换抗原。值得一提的是，进化数据辅导γδ T和B细胞存在生物学换取，在奋发γδ T的蜥蜴中，B细胞增多，而在具有γμ TCR的有袋动物中，B细胞减少。其次，γδ T细胞功能各种，包括穿孔素和颗粒酶介导的溶细胞作用、NKRs介导的肿瘤细胞识别、ADCC作用和雷同固有免疫细胞的快速反映才气和抗原提呈作用（图1）。因此，这种同期兼具固有免疫和适合性免疫的才气赋予γδ T细胞免疫疗养的独有上风。

图1：图片援用（1）

现制品疗养

基于αβ T细胞的CAR-T疗养分为自体移植和同种异体移植。自体移植周期较长，而同种异体移植濒临移植物抗宿主反映（graft-versus-host disease，GvhD）风险。由于γδ T细胞莫得MHC限度性，因此γδ T细胞的免疫疗养少量发生GvHD，使得基于同种异体移植的γδ T免疫疗养产物制备更为浅显。另外， CAR-T疗养可以通过裁汰细胞MHC分子粉饰本身以裁汰宿主抗移植物反映，这对于多耀眼细胞来源的γδ T细胞来说容易作念到。因此，γδ T细胞的细胞制备操作更为开心，有益于大鸿沟应用。

Vγ9Vδ2 T 细胞的肿瘤细胞识别和免疫疗养

在东说念主体中，Vγ TCR链有7种（Vγ2、3、4、5、8、9和11），Vδ TCR链有4种（Vδ1、2、3和5）。其中，Vδ2主要与Vγ9组成TCR。Vγ9Vδ2 T细胞是血液中主要的γδ T细胞亚群，占γδ T细胞的50-95%。Vγ9Vδ2 T细胞识别磷酸抗原（phosphoantigens，pAgs），包括异戊烯焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate，IPP）、羟甲基丁2烯 焦 磷 酸（hydroxymethyl-but-2-enyl pyrophosphate，isopentenyl pyrophosphate，HMBPP）和二甲基丙烯焦磷酸（dimethylallyl diphosphate，DMAPP）。病毒感染细胞或肿瘤细胞由于失调的甲羟戊酸代谢阶梯而上调pAgs水平。pAgs并拒抗直结合Vγ9Vδ2 TCR，而是算作分子胶水粘合BTN3A1和BTN2A1酿成二聚体，进而被Vγ9 TCR识别和结合，导致Vγ9Vδ2 T细胞的活化（）。

多种自然和合成pAgs用于体外扩增和活化γδ T细胞。溴醇焦磷酸（bromohydrin pyrophosphate，BrHPP）可以在体外扩增Vγ9Vδ2 T细胞，但体内药代能源学较差。氨基双磷酸盐（amino bisphosphonates，ABPs），举例唑来磷酸和帕米磷酸，在细胞内显贵加多IPP含量。由于ABPs依然在临床疗养骨质疏松和溶骨肿瘤滚动，因此用于活化Vγ9Vδ2 T细胞的疗养容易得回审批。尽管安全，但遵守欠佳，这可能与慢性刺激导致的Vγ9Vδ2 T细胞耗竭联系。这些污点并不行掩盖Vγ9Vδ2 T细胞的潜能。令东说念主得意的是，ICB纠合疗养开释Vγ9Vδ2 T细胞扼制的遵守。广州复大肿瘤病院的一项I期临床磨练使用同种异体Vγ9Vδ2 T细胞疗养肝癌和肺癌患者。好意思国In8Bio公司通常使用同种异体Vγ9Vδ2 T细胞疗养白血病。前期舍弃均表露高超的遵守和安全性。值得一提的是，In8Bio公司开荒一种名为耐药免疫疗法的调动性智商。具体来说，从脑胶质瘤分离的Vγ9Vδ2 T细胞经唑来磷酸和IL-2扩增后转导甲基鸟嘌呤DNA甲基滚动酶（methylguanine DNA methyltransferase，MGMT）基因赋予其化疗药物替莫唑胺拒抗性。另外，替莫唑胺可以上调肿瘤细胞NKG2DL使得免疫疗养更为明锐。转导MGMT的Vγ9Vδ2 T细胞可以纠合替莫唑胺疗养阐扬更好的疗养遵守，且依然参预临床磨练。除了过继细胞疗养（adoptive cell transfer therapy，ACT），基于抗体的相连器也被应用于体内对抗细胞耗竭，以激活和扩增Vγ9Vδ2 T细胞。法国ImCheck Therapeutics公司开荒BTN3A特异性高亢抗体代替pAgs激活TCR，并依然参预临床磨练。通常，识别肿瘤特异性抗原和Vγ9 TCR的双特异性抗体也在开荒中，靶点包括血液肿瘤的CD123和CD40，实体瘤的EGFR等。磋议表露ACT和抗体相连器可以纠合疗养肿瘤，举例Acepodia公司的Vγ9Vδ2 T细胞纠合CD20抗体疗养。还有一种决策，磋议东说念主员将Vγ9Vδ2 TCR转导αβ T细胞构建CAR- Vγ9Vδ2细胞以利用其MHC非限度识别和雄伟抗肿瘤才气，迪士尼彩乐园邀请码数据表露这种决策确乎有用但还需要密切调理不良反映。

表1

Non-Vγ9Vδ2 T 细胞的肿瘤细胞识别和免疫疗养

除了Vγ9Vδ2 T细胞，东说念主外周血也存在Vδ1、3和5 T细胞，但这些常常富集在组织内，如肠上皮、皮肤、肝脏和脾脏等。由于Vδ1与Vδ3和Vδ5在生物学上的相似性，磋议者统称为non-Vγ9Vδ2 T细胞。不同于Vδ2 主要与Vγ9酿成TCR，Vδ1与Vγ链的结合较为活泼。测序分析标明Vδ1细胞存在克隆扩增和免疫记挂，表露适合性免疫应答特征。Vδ1 T细胞的抗原识别依赖于TCR和NKG2D。Vδ1细胞TCR主要参与识别MHC联系卵白A和B（MICA/B）和MHC样分子，包括CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、Annexin A2和MR1。Vδ1细胞NKG2D识别MICA/B和ULBP。晶体结构分析发现αβ T和γδ T细胞TCR与配体结合花式的不同。αβ TCR与MHC、CD1和MR1以“端对端”处所结合，而γδ TCR与配体以“底部”和“侧边”处所结合。这么的结合相貌的区别可能反映信号转导强度的不同，因此并不行粗陋将γδ T细胞视作装置非传统TCR的αβ T细胞。临床最佳的使用决接应基于γδ TCR信号转导以及NKRs和细胞因子等其他信息的整合遵守引起的活化、扩增、归巢和效应功能等。另外，一些新的配体也迟缓揭示（表1）。举例 EPCR和EphA2，在多种肿瘤细胞由于AMPK或氧化应激等信号芜乱而过抒发。CRISPR-Cas9时间毅然HLA-DR算作γδ TCR的配体。因此，磋议者意想好多非多态性MHC分子可能饰演“应激抗原”的基本变装，以通过γδ T细胞依赖的以及腾达抗原非依赖的相貌专揽免疫监视的功能。

Vδ1细胞应用于肿瘤疗养收成于其数目和活化与多种实体瘤的无进展糊口之间的强联系性，如肝癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌。在结肠癌肝滚动中，Vδ1细胞组成最大的TIL细胞群，并阐扬出雄伟I型抗肿瘤效应功能。当今存在多种体外临床级别的决策扩增Vδ1细胞。举例，Delta One T（DOT）智商可以在2-3周内收尾1000倍扩增且同期上调NKR抒发。这些DOT细胞在东说念主源急性髓系白血病肿瘤异种移植模子中阐扬出高超的遵守。西班牙Onechain Therapeutics公司则以Notch活化CD34+干细胞算作ACT疗养Vδ1细胞来源。另外，DOT细胞也适用于CAR时间，如靶向CD123、CD20和glypican-3等。好意思国Adicet Bio公司开荒同种异体CD20 CAR-Vδ1细胞疗养B细胞肿瘤依然起原I期临床磨练。最近，Adicet Bio公司也被批准CD27 CAR-Vδ1细胞疗养肾细胞癌的I期临床磨练。另外，好意思国Luminary Therapeutics公司开荒BAFF CAR-Vδ1+Vδ2羼杂细胞群疗养多发性骨髓瘤。

ICB与常态感知

事实上，传统不雅点觉得ICB主要作用于肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的αβ T细胞阐扬作用，然则最近磋议表露γδ T细胞亦然ICB的靶细胞。举例Vδ1细胞被觉得在PD-1单抗疗养MHC-I流弊结肠癌中阐扬作用的细胞（）。这些发现为基于γδ T细胞免疫疗养实体瘤早期即起原次第ICB疗养提供一线左证。值得一提的是，PD-1+ Vδ1 T细胞与耗竭性αβ T细胞的基因抒发特征并不一致，其可以在去扼制时赶快产生雄伟效应功能（）。

局部浸润γδ T与平常组织的识一名为“常态感知（normality sensing）”，这对于肿瘤疗养有独有启示。领先，γδ TCR与平常细胞识别介导的信号转导促进效应功能，但这并不会导致适合性配体识别触发的效应性功能，如细胞毒和炎性细胞因子。其次，γδ TCR高亢剂可以模拟固有配体识别进而督察γδ T细胞才气，这有可能处分免疫功能捏久问题。另外，常态感知γδ T细胞有助于组织齐备性和限度炎症，进而参与组织挫伤建筑。这与一些觉得肿瘤是一种不行建筑的挫伤宗旨有辅导作用。临了，通过积极差异平常细胞与肿瘤细胞，γδ TCR自然创造疗养窗口以限度平常组织攻击。

疗养窗口和激活阈值的再念念考

对于免疫疗养来说，疗养窗口等同于平常组织耐受。由于γδ T细胞调理本身抗原，这对于γδ T细胞显得尤其抨击。αβ T细胞免疫疗养的“亲和力越高越好”可能并不适用于γδ T细胞，这可能引起邪恶地靶向平常细胞。γδ T细胞的耐受可以通过缔造阈值以限度细胞活化来收尾，具体的阈值包括包括TCR的配体密度、NKRs的配体密度、共刺激受体的配体密度、细胞因子、BTNL抒发量和扼制性受体的配体抒发（图2）。为了收尾疗养遵守的优化，需要毅然哪些阈值促进不同肿瘤中γδ T细胞的辨认力。空间转录组可能在将来更好地意会γδ T细胞奈何整合信号以促进不同表型。

图2

取得稳健免疫疗养表型

上述说起的本体均是γδ T细胞的抗肿瘤效应。然则，磋议表露IL-17A+γδ T细胞具有肿瘤促进作用。此外，在胰腺癌中，γδ T细胞的活化与肿瘤进展联系。小鼠实验标明γδ T细胞保护早期结肠癌，而IL-17A+γδ T细胞促进晚期结肠癌孕育。因此，在评估用于临床ACT的γδ T细胞激活决策时，IL-17A的抒发筛选是常见的。真谛真谛的是，CD8+T细胞也存在这种悖论，小鼠磋议揭示除了CD8+T细胞的细胞毒作用，也存在促肿瘤CD8+T细胞，其特征性抒发IL-17和双调卵白。雷同的，双调卵白抒发γδ T细胞也存在于结肠癌中。这促进临床使用培养γδ T细胞时安谧幸免双调卵白的训诫。

迈向诊治：捏续的免疫和解

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对于CAR-T细胞疗养的最抨击参数是起原影响如故恒久督察存在争论。如上所述，γδ T细胞可能同期温和这两种需求，一方面具有赶快反映才气，另一方面克隆性扩增可以督察恒久免疫监视效应。因此，γδ T细胞疗法的主要执行商量是寄递这种结合。值得安谧的是，γδ T细胞免疫疗法可能通过对于适合性免疫的固有和解收尾肿瘤的恒久缓解。举例，γδ T细胞与疫苗免疫的建立联系。另外，在构兵性超敏反映和感染中，高质地记挂性CD8+T细胞的建立是γδ T细胞依赖的，这可能也存在于肿瘤中。因此，γδ T细胞免疫疗法不应只是视为αβ T细胞疗养失败的替代品，而应是αβ T细胞疗养的佐剂。这再次强调γδ T细胞免疫疗法在宿主吊销前可能保留赶快重启宿主适合性免疫的固有才气。

记念：

γδ T细胞在结合固有免疫和适合性免疫应答的独有才气使其成为疗养肿瘤的明星候选细胞。当今，γδ T细胞的临床实验正在火热进行中。γδ T细胞疗养具有高超的安全性，且与ICB纠合疗养具有更好的疗养遵守。

好的磋议建立好的药物。药物开荒需要整合基础磋议、实验医学、药物科学和磨练联想的舍弃。咱们的商量是开荒有用、低廉和浅显的药物，在充分安全的条目下使不同肿瘤的多种群患者受益。当咱们克服αβ T细胞的限度时，咱们也应该意志到TME中γδ T细胞的扼制机制，进而毅然更多的疗养靶点。红运的是，当今的磋议汹涌澎拜，咱们有充分的情理保捏乐不雅。

总而言之，这篇综述记念γδ T细胞在疗养肿瘤中的独有生物学特质和联系临床磨练，并探讨γδ T细胞在临床应用中的联系远景与念念考。

原文结合：https://doi.org/10.1126/science.abq7248

制版东说念主： 十一

参考文件

1. Bruno, Silva-Santos., Sofia, Mensurado., Seth B, Coffelt.(2019). γδ T cells: pleiotropic immune effectors with therapeutic potential in cancer.Nat Rev Cancer, 19(7), 0. doi:10.1038/s41568-019-0153-5

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