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发布日期：2024-12-11 06:04 点击次数：80
撰文丨王聪迪士尼彩乐园代理反水
裁剪丨王多鱼
排版丨水成文
前方腺癌（Prostate Cancer，PCa） 是男性发病和升天的主要原因。尽管雄激素信号疗法起始灵验， 响应抓续时辰从数月到数年不等，但随后着实都会发展为去势抵牾前方腺癌（CRPC） ，此时具有高调动率和升天率，让患者堕入绝境。
而现时，来自加州大学旧金山分校的磋议东说念主员找到了一种大概直击前方腺癌环节的刀兵——zotatifin，这种小分子大概精确靶向 RNA 结构以调控卵白质抒发，为最致命的前方腺癌带来了全新疗法。
该磋议以：Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer 为题，于 2025 年3月20日发表在了Cancer Cell期刊。该磋议浮现，zotatifin通过靶向真核肇端因子 eIF4A，扼制了特定致癌基因 mRNA （AR、AR-v7 和 HIF1α）的翻译，从而建议了一种“翻译组疗法”（translatome therapy）的新范式。
论文通信作家Davide Ruggero教授默示，咱们终于找到了癌细胞的言语密码本，而 zotatifin 便是第一把解密钥匙。
癌细胞的“翻译工场”藏奥秘
在癌细胞里面，有一台精密的\"翻译机器\"——真核肇端因子4A（eIF4A），这个 RNA 解旋酶如同活水线上的拆箱工东说念主，罕视力开 mRNA 分子复杂的 5'非翻译区（5'UTR）结构，让核糖体顺利读取致癌基因的卵白质合成指示。
在这项磋议中，加州大学旧金山分校的磋议东说念主员通过分析 370 例患者样本发现：eIF4A 在调动性前方腺癌中相等活跃，高抒发的患者 15 年生计坦白降 31%。这教唆，若能关闭这个“翻译开关”，迪士尼彩乐园邀请码165或可掐断癌细胞的命根子。
“分子胶水”让致癌基因失灵
该磋议使用的明星分子 zotatifin，就像一瓶“分子胶水”。它能粘住 eIF4A 的活性位点，使其无法解开致癌基因的 RNA 结构。通过患者起首肿瘤模子考证，磋议团队发现：
扼制雄激素受体：在去势抵牾前方腺癌（CRPC）模子中，zotatifin 同期扼制了雄激素受体（AR）过火耐药变体 AR-v7 的卵白合成，如同关掉癌细胞的“激素引擎”。
阻难癌细胞的缺氧生计：在模拟肿瘤微环境的缺氧条款下，zotatifin 使 HIF1α 卵白水平暴跌75%，堵截了癌细胞的“救急供能系统”。
加多放疗成果：集合放疗时，肿瘤消退速率擢升 3 倍。
改写RNA结构的“分子整形术”
磋议团队初度用 DMS-MaPSeq 本事捕捉到惊东说念主的分子变形记：
雄激素受体（AR）基因的 5'UTR 本来像纠结的“耳机线”（5个茎环结构），经 zotatifin 调治后，酿成了整皆的“蝴蝶结”（2个茎环结构）。HIF1α 的 RNA 结构从复杂迷宫重组为简便通说念，平直阻断翻译肇端。
zotatifin 对 RNA 结构的重塑堪比“分子整形术”，使得核糖体根底无法识别致癌基因的起读信号。意旨的是，泛泛基因的 RNA 结构着实不受其影响，展现出该药物高度选拔性。
现时，zotatifin 已干涉 2 期临床检会，早期数据浮现患者耐受性邃密，为晚期前方腺癌调治带来全新维度。
该磋议的亮点：
eIF4A 扼制剂 zotatifin 可镌汰前方腺癌的肿瘤负荷；
zotatifin 可扼制特定致癌基因 mRNA（AR、AR-v7和HIF1α）的翻译；
zotatifin 在前方腺癌翻译组中重塑 5' UTR 的 RNA 结构；
“滚动组疗法”为调治致死性前方腺癌斥地了新路子；
总的来说，这项磋议不仅发现了新的调治靶点，更独创了“翻译组疗法”（translatome therapy）的新范式。改日，磋议团队规划从以下标的碎裂：
1、动态 RNA 结构图谱：设立 AI 瞻望模子，锁定更多可靶向的致癌基因 RNA；
2、集合用药矩阵：探索与 PARP 扼制剂、免疫检查点扼制剂的协同效应；
3、液体活检监测：通过检测血液中 AR/HIF1α 的翻译居品完满精确用药。
论文不绝：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00079-0
