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杜怡峰进修清点2024AD界限新发达！
整理：Nina
阿尔茨海默病（AD）是一种病因复杂的严重才调致残疾病，当今尚无灵验的调整身手。我国事世界上老年东谈主口最多、增长最快的国度之一，亦然AD发病率较高的国度。为全面清点2024年AD界限的会诊、调整发达，医学界精神病学频谈尽头有筹商心领神“荟”-2024精神病学年度清点线上会，诚邀山东省立病院杜怡峰进修，从AD的精确会诊、早期调整与疾病背负3个方面，带来精彩本色。
图1：杜怡峰进修作精彩授课
AD迈向“精确会诊”
从1984年于今，AD的会诊轨范阅历了从“临床+病理”到“依托生物秀气物精确会诊的变革”。2024年，好意思国AD协会（AA）对2018年版AD会诊与分期轨范进行了纠正[1]，外洋劳动小组（IWG）也对AD的会诊轨范进行了弘远更新[2]。
2024版AA旨在提供用于AD会诊和分期的当代框架，促进筹商和临床履行，将多种生物秀气物纳入了AD的会诊轨范当中。杜怡峰进修以为，AA指南更新中，关于“准确血浆检测”的条款值多礼贴，这意味着只须当今也曾被指南认同的检测时间可用于AD会诊。同期，血浆p-tau217卵白比其他血浆检测更具参考价值[1]。尤其值多礼贴的是，最新的AA会诊轨范整合了生物学和临床分期，将AD的会诊窗口前移至“0”期，即仅有眷属遗传基因，但无临床症状的东谈主群中。
图2：AA指南更新本色（图源讲者PPT）
IWG会诊轨范不异将AD的会诊窗口前移，建议吞并Aβ-PET和tau-PET检讨，以为两者双阳性高度教导无症状患者的领悟贫困转归风险[2]。更新重心包括：
a) AD应界说为一种临床生物学实体，其会诊同期接洽了临床疾病以及Aβ和tau卵白阳性生物秀气物的复古。
b)关于领悟平常但淀粉样卵白有筹商生物秀气物呈阳性的东谈主，IWG建议使用“无症状但有AD风险的东谈主”这一术语，而不是会诊为AD，因为这些东谈主一世中患症状性AD的风险加多。
c) IWG还为那些具有常染色体显性遗传基因突变、唐氏详细征和其他独到生物秀气物特征的东谈主提倡了“症状前”类别，这些生物秀气物特征使他们一世中处于抒发临床疾病的极高风险（举例，将Aβ阳性与新皮质区域的tau积存相吞并）。
d)IWG 2024发布的建议倡导将AD的会诊视为在反应疾病病理学的生物秀气物复古下临床细则的疾病。以为这些生物秀气物本人反应了莫得临床症状的东谈主患病风险的不同进程。
e) 对有AD风险的无症状东谈主群进行抓续筹商，以更好地了解、斟酌和镌汰个东谈主风险。
表1：两大泰斗指南的不同点
在AD的精确会诊界限，我国筹商者也孝顺了弘远的年度发达。
一项纳入了1073名承袭18 F-florbetapir Aβ-PET检讨的中国患者队伍筹商表现，Aβ-PET 对中国东谈主群会诊和调整的变化有显赫影响。早发病例比晚发病例更有可能从 Aβ-PET 中获益，秀气着Aβ-PET有助于编削会诊神色，前移调整窗口，改善患者预后[3]。
多中心嵌套病例对照筹商[4]表现，AD的脑脊液生物秀气物最早可在症状出现前18年检测到阳性：比拟平常领悟者，AD患者CSF -Aβ42早于AD确诊18年出现相当，随后循序为Aβ 42/40、p-tau181、NfL和海马萎缩，终末是领悟功能减退。而跟着领悟功能减退，CSF-Aβ42和Aβ42/40比值运行显着加速，并在轻度拘束（MMSE25分）阶段达峰，随后变化速率放缓。这一筹商着力更成心于早期识别和侵扰AD患者。
图3：脑脊液秀气物阳性远早于症状出当前刻（图源讲者PPT）
纳入12个孤立队伍的2917例领悟未受损的受试者的队伍筹商表现：血浆检测可识别领悟未受损的Aβ阳性个体，减少临床测验招募的侵入性检测次数，促进早期快速识别AD患者[5]。
杜怡峰进修指出，血浆检测比拟脑脊液检测，具有可及性强、患者承袭度高的上风，当今的筹商也曾证明，血浆p-Tau217和%p-Tau217在Aβ相当中的准确性与脑脊液检讨基本相等，且血浆p-Tau217较其他血浆秀气物出现更早、在AD病程发达中呈现线性升高，有后劲用于AD的病情监测和分期当中[6,7]。此外，2024年，血浆秀气物检测也迎来了简直世界筹商数据的更新[8]。杜怡峰进修以为，跟着血浆秀气物会诊准确性的擢升，改日，血浆秀气物，尤其是p-Tau217将成为AD会诊的弘远身手。
AD早期调整迎来更动冲突
吞并AD的发病机制筹商，杜怡峰进修指出，Aβ有筹商遗传要素参与了AD病理编削的启动经过，淀粉样前体卵白（APP）致病基因突变可导致APP伪善切割产生Aβ42和40，进而引起Aβ过度千里积，当今已发现进步30种可诱发散漫性阿尔茨海默病（SAD）的APP致病基因突变[9]。
因此，行为AD的中枢病变，Aβ过度千里积是弘远的疾病修饰调整（DMT）靶点，仑卡奈单抗是一种重组东谈主源化免疫球卵白γ1（IgG1）单克隆抗体，它针对聚会的可溶性和不溶性β淀粉样卵白，当今已获批用于调整由阿尔茨海默病引起的轻度领悟贫困和阿尔茨海默病轻度拘束。杜怡峰进修对2024年这一药物在AD界限的调整发达进行了梳理：
比拟安危剂，仑卡奈单抗调整48个月抓续禁绝Aβ原纤维，接续调整较半途停药减少30%的再聚会发生；Aβ原纤维禁绝达一定进程，颞叶内侧tau背负起始减缓，接续调整较半途停药减少23%的背负加多 [10]。
临床III期测考据实，迪士尼彩乐园返点仑卡奈单抗调整18个月较安危剂组显赫减少Aβ-PET，恒久调整可珍惜Aβ再生成。同期，在AD更早期使用仑卡奈单抗，调整12个月70%病情保管厚实，54%逆转改善，延缓期接续调整至36个月，59%保管厚实，51%逆转 [11]。
体外筹商表现，仑卡奈单抗主要吞并Aβ42，对Aβ40吞并力低于其他Aβ单抗，ARIA-E发生率也更低 [9]。
图4：AD更早期使用仑卡奈单抗，获益更为显着（图源讲者PPT）
根据之前的报道，湖人队已经接触了奇才中锋瓦兰丘纳斯。而且报道称湖人队和奇才之间有关于瓦兰的交易已经达成了初步的框架，只剩一些细节去敲定。这个消息还是让湖人球迷们感到非常振奋的，瓦兰这种能进攻，能护框，能保护篮板的足尺寸中锋，绝对可以给湖人队带来很大的帮助。球迷们甚至已经在等待交易官宣的消息了。
独行侠今天以99-105憾负森林狼，冲击前三遇阻，除了输球，东契奇还遇到了伤病提前离场，有医学专家分析东契奇是二级拉伤，恐怕会缺席一个月的时间，这将考验独行侠能否守住前四，他们领先了身后的对手至少2个胜场。在竞争激烈的西部1-2个胜场不算什么优势，排名随时都会发生变化。
除Aβ外，tau卵白亦然AD的弘远DMT靶点。因此，调整AD的新调整政策也包括将tau行为靶标，来禁绝Aβ指点的、依赖于tau的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活性加多。2024年，tau卵白行为AD另一重要病理秀气物，也有药物完成III期测验，为AD多靶点序贯调整提供可能性：
甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）是一种tau聚会禁绝剂。其III期、随即、双盲、安危剂对照测验——LUCIDITY筹商着力表现，使用HMTM调整 12 个月后，从轻度领悟贫困发达为AD的患者，比拟对照组减少了48%，标明口服HMTM显赫减速轻度领悟贫困发达到AD的病情发达[12]。
图5：HTMT减速AD疾病发展（图源讲者PPT）
吞并上述调整发达，杜怡峰进修再次强调了Aβ寡聚体的神经毒性。他指出，现存的Aβ单抗筹商证明了合理尽早侵扰的必要性，后续应接续探索更早、更方便安全的抗AD单抗疗法。此外，靶向tau卵白药物研发发达也为AD提供多靶点序贯调整可能性。
聚焦国内，怜惜中国东谈主群AD的风险与背负
齐门医科大学宣武病院国度神经疾病医学中心在2024年发表的《中国阿尔茨海默病蓝皮书》[13]表现：近30年，我国AD及有筹商拘束所致伤残和过早牺牲压缩健康糊口时刻。而会诊蔓延是我国AD的卓越问题，患者从发病到确诊平均隔断2.2年，早期调整时机严重延误。
图6：中国AD诊疗近况（图源讲者PPT）
有幸的是，当今我国也曾起始深爱AD诊疗，多省已将其纳初学诊慢性独特疾病目次。杜怡峰进修谈到，放荡2024年，宇宙已有602家领悟中心落地，我国也正在慢慢擢升影像学、领悟量表评估和基因检测等多种AD早期精确诊疗必须的医疗资源可及性。不仅如斯，2024年中国AD诊疗指南共鸣的发表，也对AD的早期诊疗提倡了更高的条款。
表2：2024国内AD诊疗指南共鸣发神采况
关于AD的早期防治，杜怡峰进修团队牵头启动中国减速阿尔茨海默病和失能的随即化对照多模侵扰筹商（MIND-China）[14]，探索中国老年东谈主领悟功能减退有筹商风险和保护要素，建设拘束发病风险预警模子，修复了对改日3年AD发病风险的多基因评分体系。同期，该队伍筹商还进一步细则了CD33基因、血管毁伤等AD发病的风险要素，其中，合并心血管代谢疾病与Aβ42/40和NfL相当显赫有筹商，AD发病风险显着加多53%。这些筹商数据进一步明确了中国AD前阶段的危急要素，并为改日的措施决策探索指明了想法。
回来：
AD诊疗已参加精确医学期间，跟着血浆秀气物的会诊准确性被进一步证明，AD的早期会诊和早期调整也曾成为践诺。 在调整方面，以Aβ和Tau卵白为靶点的DMT决策正在加速研发当中，改日，将进一步以生物秀气物为导向，进一步探索AD的早诊早治与精确侵扰政策。
参考文件：
[1] Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024;20(8):5143-5169. doi:10.1002/alz.13859
[2] Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct-An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. 2024;81(12):1304-1311. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770
[3] Chen KL, Wang MY, Wu J, et al. Incremental value of amyloid PET in a tertiary memory clinic setting in China. Alzheimers Dement. 2024;20(4):2516-2525. doi:10.1002/alz.13728
[4] Jia J, Ning Y, Chen M, et al. Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2024;390(8):712-722. doi:10.1056/NEJMoa2310168
[5] Niimi Y, Janelidze S, Sato K, et al. Combining plasma Aβ and p-tau217 improves detection of brain amyloid in non-demented elderly. Alzheimers Res Ther. 2024;16(1):115. Published 2024 May 23. doi:10.1186/s13195-024-01469-w
[6] Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler SE, et al. Highly accurate blood test for Alzheimer's disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests. Nat Med. 2024;30(4):1085-1095. doi:10.1038/s41591-024-02869-z
[7] Milà-Alomà M, Tosun D, Schindler SE, et al. Timing of changes in Alzheimer's disease plasma biomarkers as assessed by amyloid and tau PET clocks. Preprint. medRxiv. 2024;2024.10.25.24316144. Published 2024 Nov 14. doi:10.1101/2024.10.25.24316144
[8] Palmgvist S,et al JAMA, 2024 Jul28-e2413855
[9] Lecanemab from a mutation to a treatment for Alzheimer's disease. CTAD 2024
[10] Cao Y, Willis BA, Sachdev P, et al. Neuro‐Dynamic Quantitative Systems Pharmacology (Qsp) Model Supports Continued Lecanemab Treatment With Maintenance Dosing For Alzheimer’s Disease. Alzheimers Dement. 2025;20(Suppl 6):e092093. Published 2025 Jan 9. doi:10.1002/alz.092093
[11] Christopher van Dyck, et al. Evidence for a Continued Benefit for Long-Term Lecanemab Treatment. CTAD 2024
[12]Adopted from 24-month result from phase 3 L
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