2024-04-24 22:29 点击次数：69
在法国阿尔卑斯山滑雪胜地蒙查文，往往唯罕有百东说念主的小镇居然有一种疏远病“渐冻症”高发。商议东说念主员历经多年商议，既不是遗传原因，也未排查出环境要素，究竟是因为什么原因让这里疏远病不疏远？
撰文 | MaxTom
在法国阿尔卑斯山，周折的公路迟缓爬升到海拔1200米，那处坐落着一个极乐天下般的小屯子蒙查文（Montchavin）。这个也曾千里睡的小山村，在20世纪70年代发展成为一个滑雪胜地，天下最大的滑雪场之一Paradiski就在这里。关联词，蒙查文也引起了医学商议东说念主员的防范，但并非因为滑雪或登山出现的随机，而是一种疏远病在这里“频发”。
滑雪胜地蒙查文丨图片开首：La Plagne
1
法国小屯子的疾病黝黑
2009年的一天，神经科大夫埃米利・拉格朗日（Emmeline Lagrange）迎来了一位特殊的患者。她三十多岁，来自波兰，在雪季时担任滑雪素质和缆车检票员，淡季则在当地旅游局使命。此刻，她被难受的疾病折磨得晦气不胜，经会诊说明后是肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），也即是俗称的“渐冻症”。这是村里的第四个病例。当地又名大夫的邻居20年前死于渐冻症，而这名大夫还有两个一又友于今仍饱受这种疾病的煎熬。
埃米利・拉格朗日大夫丨图片开首：chu-grenoble.fr
也曾，在应答汇集上掀翻上涨的“冰桶挑战”让更多东说念观念志到了这个疏远病。渐冻症是一种碎裂性神经疾病，由大脑、脊髓、行为和胸部通顺神经元的神经功能渐渐丧失引起。该病的发现频频始于手臂或腿部的肌肉抽搐和无力，吞咽艰辛或言语不清。跟着病情的发展，患者会渐渐嗅觉肌肉无力，也曾猖狂就能完成的动作变得越来越艰辛，肌肉也会迟缓萎缩，体格仿佛失去了力量的泉源，肢体变得僵硬，如同被一层无形的“冰”渐渐冻结。最终渐冻症会影响通顺、语言、进食和呼吸所需的肌肉戒指，导致呼吸艰辛和养分不良，好多东说念主最终因呼吸清寒弃世。
当今，这种致命的疾病无法调理，其真是病因尚不默契，唯有少数病例是遗传性的。在全球规模内，渐冻症既疏远又散播得很是均匀，每年10万东说念主中有两到三东说念主患病。
蒙查文在旅游时节挤满了搭客，但全年常住东说念主口唯有几百东说念主，左近的屯子也不大，按照上文提到的发病率进行推算，这里发现渐冻症患者的可能性极小。关联词事实上，在十几年里，拉格朗日在当地接二连三确诊了16例渐冻症患者。这极高的发病情况皆备出乎拉格朗日的预念念，她回忆说，跟着病例数目的增多，她感到越来越发怵。
这个小屯子为什么有这样多渐冻症患者呢？
2
迷雾重重：探寻病因之路
在医学范畴，渐冻症一直是个难以攻克的难题。大部分渐冻症患者的发病原因让东说念主毫无线索，唯有5%-10%的患者能找到眷属遗传的影子。在大多量患有遗传性渐冻症的东说念主中，他们的孩子有50%的几率会遗传疾病联系基因[1]。除此以外，医学商议东说念主员还发现，炫夸于烟草烟雾、空气抑制和一些工业化学品与渐冻症风险增多关系；多项商议炫夸，好意思国退伍军东说念主患渐冻症的风险也比非退伍军东说念主更高，背后的原因可能与他们从戎时分从事特定的军事功课关系（如神经毒素炫夸）[2，3]。关联词，真是的因果关系还莫得得到笃定。
拉格朗日和热带神经流行病学各人菲利普·库拉捷（Philippe Couratier）、神经学家威廉姆·卡米（William Camu）等东说念主构成团队，仔细拜谒了蒙查文村聚拢性ALS病例[4]。1991年至2013年时分，蒙查文村答复了5例ALS病例；2010年至2015年时分，又发现了7个病例，但他们并非都久居于此。大多量患者在蒙查文至少活命了十年，有些患者是土产货东说念主，在这里渡过了一世，还有几位季节性住户，地域上也莫得什么关联，来自法国、波兰、土耳其、加拿大和英国等。更令东说念主随机的是，他们中有一双老婆双双患病，丈夫是蒙查文土产货东说念主，他在雪季担任滑雪素质，淡季则是伐木匠东说念主，爱妻在一家餐馆使命。2005年丈夫在63岁时被会诊出患有渐冻症，8年后，爱妻也被会诊出同样的疾病。
关联词，在这12名患者中，莫得发现他们之间存在职何遗传/眷属关系。在他们的血液检测中，莫得一东说念主的渐冻症易感基因呈阳性。这就基本扼杀了发病是遗传原因。
为了找到致病的“罪魁首恶”，拉格朗日等东说念主决定从环境要素脱手。他们就像一群窥伺，不放过任何一个可能的脚迹：检测蒙查文的饮用水和花坛泥土中的有毒物资；滑雪场造雪机中的化合物；讨论到近邻有一个关闭已久的铅矿，他们还检测了铅含量，以及患者家中氡的水平（氡是一种从泥土和石头中散漫出来的辐射性气体）。
探寻病因的说念路充满了险阻，每一步都格外沉重又迷雾重重。然则，商议东说念主员永久莫得发现哪个要素与总共患者都存在单一的、昭着的联系性。
8年后，他们把拜谒成果详尽为一篇论文，给学界留住一桩疑案。那时学界合计蒙查文的这些ALS病例可能只是连忙茂盛，拉格朗日在接纳采访时说：“咱们停滞不前，莫得更多招数了。”
3
苏铁假说的启示
拉格朗日的商议伙伴神经学家威廉·卡米在2017年法国斯特拉斯堡（Strasbourg）的一次学术会议上与特等商议ALS的科学家彼得·斯宾塞（Peter Spencer）进行了探讨。
拉格朗日和卡穆将商议摘抄提交到了此次会议上，其中写说念：“12名患者之间被发现存共同的构兵：除一东说念主外，总共东说念主都进行了密集的体育考验，8东说念主领有菜园，6东说念主也曾吃过当地的蘑菇，5东说念主是滑雪素质，4东说念主有一家餐馆。”斯宾塞回忆说：“我防范到他们答复的食物中有蘑菇。我问他们是哪种蘑菇，因为有种蘑菇含有与关岛病例联系的毒素。”
在二战末期，好意思国医学商议东说念主员在关岛发现，一种疏远的神经退行性疾病在当地土著查莫罗东说念主（Chamorro）中高发。它发病时与渐冻症一样，但可能还会同期表现出帕金森病和固执症的症状，当地东说念主称为Lytico-bodig病（前者即渐冻症，后者显露帕金森和固执，有些东说念主会同期表现出总共症状）。该病在20世纪50-70年代相当严重，凭证1954年的答复，当地ALS发病率是全球平均水平的100倍[5]。最终在1961年，商议东说念主员将其定名为肌萎缩侧索硬化-帕金森详尽征-固执复合征（Amyotrophic LateralSclerosis-Parkinsonism-Dementia Complex, ALS-PDC）。
那时好意思国国立卫生商议院干脆在岛上开设了一个商议站，特等拜谒病因。由于具有眷属关联，商议东说念主员领先讨论遗传原因，但正如法国山区的情况，一些外来外侨也同样患病，是以他们把要点放在环境要素上。
在繁多的猜念念中，养分东说念主类学家玛乔丽·惠廷（Marjorie Whiting）在1963年疏远的苏铁（Cycas micronesica）假说脱颖而出[6]，成为那时最受复古的一种猜念念。在查莫罗东说念主的传统饮食中，有一种独到的食物制作方式，他们会将苏铁种子磨成粉，然后制成面食。
苏铁这莳植物历史悠久，被称为“植物活化石”，苏铁种子有李子大小，是淀粉性的，但含有剧毒。而查莫罗东说念主的智谋是将切碎的种子浸泡在水中数天，并屡次换水清洗，以此去除毒素。关联词，这种处理模式并不一定能铲除总共毒素，这就埋下了危急的种子。
但令东说念主缺憾的是，动物检修并莫得考证苏铁种子不错导致ALS-PDC，迪士尼彩乐园最终该假说也就不明晰之了。其他环境要素如泥土中的金属元素、病毒等也被仔细拜谒，但都无法建立因果关系。至此，ALS-PDC的病因探索之路同样充满迷雾，争论执续进行。
苏铁树（左上图）和苏铁种子（左下图），以及莫罗东说念主传统处理方式。图片开首：P. S. Spencer /The Canadian Journal of Neurological Sciences, 1987
关于苏铁假说，还有一东说念主并未烧毁，他即是彼得·斯宾塞。他在上世纪80年代通过山公检修发现，苏铁种子含有的β-N-甲基氨基-L-丙氨酸（β-Methylamino-L-alanine，BMAA）毒素最终会导致ALS-PDC。关联词他的见效实践所需毒素的剂量太大，并不得当查莫罗东说念主的饮食风尚，学界并未醉心他的发现。而近四十年来，斯宾塞和他的共事们一直勉力于商议这个问题，新的脚迹也浮出水面。（自然这几十年里仍有好多其他进展，这里就此略过。）
斯宾塞2019年在《精神病学前沿》（Frontiers in Neurology）期刊发表的商议炫夸，苏铁种子内的另一种神经毒素苏铁素（Cycasin）可能与ALS发病关系。东说念主体内的一种酶会将苏铁素升沉为甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol，MAM），而MAM会使DNA甲基化，从而诱发细胞突变，至极是神经元的退行性改动。尽管东说念主体也存在大略开导DNA毁伤的酶，但斯宾塞敷陈了新不雅点：“成东说念主大脑中这种遑急的DNA开导酶的水平频频很低。DNA毁伤会累积并激活与东说念主类神经退行性疾病联系的细胞信号通路。”[7]
也即是说，苏铁素会碎裂DNA。这与化学致癌雷同，东说念主体在代谢亚硝胺和肼类化合物也会使DNA甲基化，DNA毁伤积蓄最终导致癌症，而神经元并不进行分裂，最终可能会导致ALS-PDC这样的疾病。两者在机制上相似性为联系商议带来了新的启发。
那么，法国山村ALS病例，是因为蘑菇内含有某种毒素吗？
4
可口蘑菇背后的危急
拉格朗日与斯宾塞伸开相助，再行在阿尔卑斯山进行了拜谒。她发现，总共患者都吃过一种假（英文俗称false morel）。假羊肚菌种类闹热，但最闻明、毒性最大的是鹿花菌（Gyromitra esculenta），它恰是蒙查文渐冻症患者汇集和食用的蘑菇种类之一。这种假羊肚菌在欧洲、亚洲和北好意思春季的丛林中较为常见。
假羊肚菌的外形独到，菌盖部分呈不规定的脑形（因此国内也称它为“大脑蘑菇”），名义布满了褶皱，呈现出红褐色、紫褐色或金褐色、咖啡色等多种热诚。它的旯旮部分与菌柄基本不贯穿，看起来摇摇欲坠。而真确的羊肚菌（Morchella esculenta），菌盖部分呈现圆锥状至钝锥形，名义有好多凹坑，摆设得整皆，就像羊的肚腹一样，这亦然它名字的由来，何况其旯旮部分与菌柄贯穿为一体，结构较为踏实。
多样形态的羊肚菌（Morchella esculenta，左）和假羊肚菌（Gyromitra esculenta，右）。图片开首：Philippe Clowez/mushroom world
羊肚菌和鹿花菌（假羊肚菌）的确都是可口，从它们两者的种加词都是“esclenta”可见一斑，其拉丁语敬爱敬爱是“可食用的”，暗意了东说念主们对它们的偏疼。讪笑的是，东说念主们很早就知说念假羊肚菌有毒，但门客们照旧铤而走险，在吃假羊肚菌前会煮沸或晒干，但愿大略去除毒素。2024年6月发表在《毒素》（Toxicon）杂志上的一项商议纪录了2002年至2020年答复的118例假羊肚菌中毒病例：在90%的病例中，罪魁首恶恰是鹿花菌。而最为常见的中毒症状是吐逆、泻肚、胃痛；还有十几例患者发生肝毁伤，一例患者发生肾毁伤，其他患者答复了头痛和头晕等神经症状。[8]
不同国度对假羊肚菌销售战略不同，法国和丹麦禁售，而芬兰却是允许的。芬兰东说念主很可爱蘑菇），致使被印在邮票上。丨图片开首：finnserver.com
通过调研，拉格朗日和共事们了解到，患有渐冻症的那些东说念主合计假羊肚菌有“收回生力”的功效，何况也可爱假羊肚菌的口味，因此特等找假羊肚菌吃。他们都知说念法国不容销售假羊肚菌，因此反而构成了狡饰的小团体，特等找蘑菇、吃蘑菇。不出所料，半数的法国渐冻症患者在食用假羊肚菌后出现过急性中毒情况。
那么，吃假羊肚菌患渐冻症是刚巧照旧真的有因果关系呢？为了扼杀其他环境要素，商议东说念主员竖立了一个对照组，找来磨灭地区的48名年齿与患病者大要一样的东说念主，让他们也吃野生蘑菇，但不吃假羊肚菌。最终得出论断：由于莫得发现其他首要的化学或物理炫夸，该地区渐冻症的主要危急要素似乎是反复摄入这些神经毒性真菌。商议东说念主员在论文中写说念：“这是区别渐冻症患者和对照组住户的关键要素。”[9]
一系列商议都标明，食用含有碎裂DNA的毒素的蘑菇并不是聪敏之举，过量摄入可能具有神经毒性的金属/类金属对健康的影响已得到公认。植物和蘑菇的滋长本来就会对泥土和水中的金属/类金属起到生物富集作用，因此在用作食物的物种（栽培和野生）中会出现高浓度的潜在神经毒性元素。[10]
早在1968年，科学家就从鹿花菌中提真金不怕火出主要毒素——鹿花菌素（gyromitrin），它亦然一种致癌物资。在东说念主体内，鹿花菌素可升沉为甲基肼（monomethylhydrazine，MMH），其可穿过血脑障蔽并毁伤DNA。事实上，这种物资可作为高效的燃料鼓舞剂，在航天范畴有遑急运用。
从鹿花菌素到甲基肼的代谢道路丨图片开首：参考文件[11]
斯宾塞合计，关岛和蒙查文的ALS病例频发一定存在着相似性：病东说念主都吃了含有毒素的自然食物，且毒素跟肼类化合物有潜在关联。斯宾塞和共事的多项商议复古他的不雅点，他们在某些蘑菇和植物以及航空航天等范畴的工业居品中，都发现了具有致癌和神经毒性后劲的肼联系化学物资，它们会一样DNA毁伤（主淌若O6-、N7-和8-氧代-鸟嘌呤毁伤），导致多种下贱效应，这些效应与癌症和神经系统疾病关系。未开导的DNA毁伤会导致突变和不受戒指的有丝分裂；有丝分裂后，神经元试图再行参加细胞周期，但会发生凋一火或非凋一火性细胞弃世。
肼联系化学品在癌症和神经退行性疾病中的作用丨开首：参考文件[12]
密歇根大学真菌学家阿尔登·迪克斯（Alden Dirks）和共事长远商议了含有鹿花菌素的蘑菇，也恰是他为法国患者所食用的假羊肚菌完成了已然。他们在论文中写说念：“构兵鹿花菌素存在粉饰的慢性毒性，这与神经退行性疾病存在潜在接洽，越来越多的文件引起了东说念主们这方面的担忧。改日还需要更多的商议来敷陈这些关联的性质。”[8]
不外，一些商议东说念主员对拉格朗日等东说念主的发现执怀疑作风。约翰霍普金斯大学医学院神经科学家杰弗里·D·罗斯坦（Jeffrey D. Rothstein）就合计蒙查文的聚拢性发病是刚巧。他指出，以前有报说念称其他渐冻症病例聚拢其后被说明是连忙的。在他看来，自然苏铁假说有一定真义，但关于法国的案例仍需要更多商议。
匹兹堡大学寰球卫生学院的环境流行病学家伊夫琳·塔尔博特（Evelyn Talbott）则合计神经毒素致病的说功令东说念主坚信。她显露：“丈夫和爱妻都吃了假羊肚菌，何况都患上了渐冻症，这很让东说念主颤抖，因为鸳侣渐冻症病例真的极为疏远。”
未完的尾声
尽管假羊肚菌与渐冻症之间的关联有了一定的发现，但当今的商议还存在诸多局限，仍有好多关键问题亟待治理。比如，关于毒素究竟是如安在东说念主体内激发渐冻症的具体分子机制，只是知说念假羊肚菌含有毒素，以及部分患者有食用阅历，还不及以皆备解释疾病的发生和发展经由。
拉格朗日承认，作为又名临床神经大夫，她莫得才调进行细胞培养、动物建模和基因商议，而这些商议不错将商议推向新的高度。不外，她的共事卡米照旧运行在实践室小鼠身上考证他们的假说了。
令东说念主抚慰的是，在拉格朗日的拜谒后，当今莫得新的病例发生。而上世纪80年代后关岛上的ALS-PDC病例也几近解除。这似乎都把罪魁首恶指向了那些不该食用的东西。
参考府上
[1] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyotrophic-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20354022
[2]Re, Diane B et al. “A perspective on persistent toxicants in veterans and amyotrophic lateral sclerosis: identifying exposures determining higher ALS risk.”Journal of neurologyvol. 269,5 (2022): 2359-2377. doi:10.1007/s00415-021-10928-5
[3]McKay, Kyla A et al. “Military service and related risk factors for amyotrophic lateral sclerosis.”Acta neurologica Scandinavicavol. 143,1 (2021): 39-50. doi:10.1111/ane.13345
[4]E Lagrange, Vincent Bonneterre, K Talbot, Philippe Couratier, E Bernard, et al.. A high-incidence cluster of ALS in the French Alps: common environment and multiple exposures. 28th international symposium on ALS/MND, Dec 2017, Boston, United States. 18 (Supplément S2), pp.179, 2017, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. ⟨hal-01658408⟩
[5]https://www.pennmedicine.org/news/publications-and-special-projects/penn-medicine-magazine/archived-issues/2017/winter-2017/guam
[6]Steele, John C., and Patrick L. McGeer. \"The ALS/PDC syndrome of Guam and the cycad hypothesis.\" Neurology 70.21 (2008): 1984-1990.
[7]Spencer PS. Hypothesis: Etiologic and Molecular Mechanistic Leads for Sporadic Neurodegenerative Diseases Based on Experience With Western Pacific ALS/PDC. Front Neurol. 2019;10:754. Published 2019 Jul 31. doi:10.3389/fneur.2019.00754
[8]Vohra V, Dirks A, Bonito G, James T, Carroll DK. A 19-year longitudinal assessment of gyromitrin-containing (Gyromitra spp.) mushroom poisonings in Michigan. Toxicon. 2024;247:107825. doi:10.1016/j.toxicon.2024.107825
[9]Lagrange E, Vernoux JP, Reis J, Palmer V, Camu W, Spencer PS. An amyotrophic lateral sclerosis hot spot in the French Alps associated with genotoxic fungi. J Neurol Sci. 2021;427:117558. doi:10.1016/j.jns.2021.117558
[10]Spencer PS, Palmer VS. Direct and Indirect Neurotoxic Potential of Metal/Metalloids in Plants and Fungi Used for Food, Dietary Supplements, and Herbal Medicine. Toxics. 2021;9(3):57. Published 2021 Mar 16. doi:10.3390/toxics9030057
[11]Spencer PS, Palmer VS, Kisby GE, et al. Early-onset, conjugal, twin-discordant, and clusters of sporadic ALS: Pathway to discovery of etiology via lifetime exposome research. Front Neurosci. 2023;17:1005096. Published 2023 Feb 13. doi:10.3389/fnins.2023.1005096
[12]Spencer PS, Kisby GE. Role of Hydrazine-Related Chemicals in Cancer and Neurodegenerative Disease. Chem Res Toxicol. 2021;34(9):1953-1969. doi:10.1021/acs.chemrestox.1c00150
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