迪士尼彩乐园算违法吗 荒原FGFR2::IQCG会通高等别浆液性输卵管
发布日期：2024-04-06 09:22 点击次数：78FGFR2会通是精确肿瘤学中一类新兴的和解靶点，在多种实体瘤类型中均有发现。咱们对致癌机制以及分子靶点和解着力的贯通，每每反应的是在常见肿瘤类型中出现的情况迪士尼彩乐园算违法吗，这给在不常见肿瘤类型中出现的疏通靶点的和解决议制定带来了挑战。本文答复了1例原发性高等别浆液性输卵管-卵巢癌病例，该病例存在一种新式的FGFR2::IQCG会通，这是一种极为荒原的肿瘤类型与会通类型的组合，而且对福巴替尼（futibatinib）的反应特地良晌。商榷者回归了这种会通的潜在致病机制，并探讨了在具有疏通结构变异的异质性肿瘤类型中，使用不同检测体式和历练臆想打算来展望靶向和解疗效时所濒临的挑战。
商榷布景
FGFR2会通在部分胆管癌以及肺、乳腺、甲状腺和前哨腺腺癌中较为常见，而在卵巢腺癌中较为荒原，比较之下，FGFR2点突变或基因扩增在卵巢腺癌中更为常见。放荡当今，仅有另一例FGFR2会通阳性卵巢肿瘤的病例答复。绝大无数FGFR2断点会导致FGFR2 C终局结构域截断，有充分的体外凭据标明，无论是否与会通伴侣提供的二聚化结构域会通，这一截断齐能激活FGFR2。好意思国FDA已批准福巴替尼和佩米替尼用于和解FGFR2会通阳性胆管癌，此外，佩米替尼还被批准用于和解伴有嗜酸性粒细胞增多以及PDGFRA/PDGFRB或FGFR1重排或伴有PCM1::JAK2的髓系/淋巴系肿瘤。尽管它们的疗效因癌症类型而异，但对肝内胆管癌最为有用，而且肝内胆管癌在这种会通阳性群体中亦然占比最多的。
伸开剩余90%本文报谈了1例原发性苗勒氏管高等别浆液性癌病例，该病例存在一种新式FGFR2::IQCG会通 ，这是一种极为荒原的肿瘤类型与会通类型的组合。在使用福巴替尼短期和解前后，该肿瘤对多线和解均进展出病情进展。商榷者展示了随工夫推移随同的分子检测收尾，以此行为一个首先，来更好地刻画可靶向分子变异的相关布景以及影响和解选择的身分。
临床进展
患者为别称62岁女性，率先被会诊为海外妇产科定约（FIGO）分期IIIC期原发性高等别浆液性输卵管-卵巢癌。患者接受了剖腹探查术，包括全腹子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术及理念念的肿瘤细胞减灭术，随后接受了六个周期的顺铂和紫杉醇腹腔及静脉化疗。和解前的标本无法用于分子商榷。三年后，患者出现CA125值升高及腹膜复发。分子检测 panel（FoundationOne CDx）答复暴露，复发性肿瘤样本为同源重组劣势（HRD），杂合性缺失（LoH）为20.3%（阈值>16%），微卫星幽闲（MSS），且肿瘤突变负荷低（TMB；1 mut/Mb）。这亦然该患者FGFR2::IQCG会通的首次答复。同期发生的分子变异包括20q11.21染色体上BCL2L1扩增、11q13.5上C11orf30（EMSY）扩增、3q26上PIK3CA/PRKCI/TERC扩增，以及TP53 p.F341fs*4突变（表1）。
表1
患者完成了六个周期的二线化疗，决议为卡铂长入脂质体阿霉素。完成二线化疗一年后，她出现第二次复发，随后接受了第三个化疗决议，即六个周期的卡铂长入贝伐珠单抗，之后使用PARP阻碍剂奥拉帕利进行保管和解，捏续4个月，直至她出现第三次复发。此时，她的病情被认定为铂耐药，两个局限性病灶接受了辐射和解。六个月后，她出现肝脾及盆腔复发，并参预了一项评估靶向叶酸受体的抗体-药物偶联物索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine）的临床历练。在5个月内接受8个周期的和解后，她的盆腔疾病出现进展，随后又参预了另一项评估PD - L1阻碍剂阿替利珠单抗长入抗TIGIT抗体及贝伐珠单抗的临床历练。
参预该临床历练六个月后，她的腹膜疾病出现进展，随后她被纳入一项评估福巴替尼的临床历练，福巴替尼是一种对FGFR 1、2、3和4具有选择性的不行逆阻碍剂。参预历练两个周期（1个月）后，由于小肠浆膜莳植瘤的间歇性助长，她出现了小肠淆乱。她因此退出历练，并初始接受第七种和解决议，即八个周期的培好意思曲塞和贝伐珠单抗和解。疾病再次进展后，她接受了第八种和解决议，即紫杉醇/吉西他滨和贝伐珠单抗。那时，对新的组织活检样本再次进行了FoundationOne CDx检测。收尾暴露，HRD再次呈阳性（LoH为25.3%），微卫星幽闲（MSS），TMB较低（4 mut/Mb）。再次阐发了FGFR2::IQCG会通和TP53突变，而之前答复的基因扩增呈阴性，同期检测到两个新的突变，即NF1 c.7458 - 1G>A和RB1 p.N290fs*11（表1）。
在对后续化疗出现部分缓解后，影像学搜检暴露，在完成临了一次化疗3个月后，病情出现新的进展。于是初始采纳拓扑替康进行每周一次的化疗，但由于病情速即进展，1个月后不得不住手。第二次分子panel检测所用的肿瘤组织，经免疫组化暴露HER2/neu抒发水平为+1 ，随后她接受了11个周期的靶向HER2抗体-药物偶联物（德曲妥珠单抗）和解。该决议已矣后，她参预了一项评估新式第二代靶向叶酸受体抗体-药物偶联物IMGN151的临床历练。病情再次进展后，患者接受了单药每周一次的紫杉醇和解。最终，在率先被会诊为FIGO IIIc期输卵管-卵巢癌9年后，患者选择了姑息和解/临终热心。
分子发现
FGFR2::IQCG是一种新式会通，FGFR2的断点位于chr10:121480398（hg38）/10:123239912（hg19），IQCG的断点位于chr3:197946881（hg38）/3:197673752（hg19）。FGFR2的断点在其交替转录本NM_000141的第18番外显子上游337个碱基处，保留了FGFR2卵白酪氨酸激酶结构域（TKD）除临了一个氨基酸外的通盘部分，根据2023年11月1日造访的GenBank信息，该结构域涵盖第456 - 768号氨基酸（图1A）。IQCG的断点在第3番外显子上游1194个碱基处，该外显子的5'非翻译区（5'UTR）包含59个碱基（图1B）。假设剪接不受影响，会通卵白在遭受阻隔密码子前会在截短的FGFR2上添加五个氨基酸，即VTALL（图1C、D）。
图1
讨 论
不同剖解部位的FGFR2会通阳性肿瘤：
近期的高通量mRNA测序商榷以及那例卵巢肿瘤病例涵盖了26份存在FGFR2会通的样本，其中21份样本中FGFR2行为5'端会通伴侣。在这21份样本里，有14份样本的断点与本病例展望的断点疏通（表1）。cBioPortal中基于DNA或RNA的检测答复列出了另外123例，共有141份检测收尾，其中71份答复了断点坐标。肝内胆管癌病例险些占总病例数的三分之一（表2）。有33例是FGFR2行为5'端会通伴侣与非FGFR2伴侣会通，8例是FGFR2行为3'端会通伴侣与非FGFR2伴侣会通。有1例存在会通居品双向转录的RNA凭据。另有2例存在基因内会通或倒位情况。答复暴露，在FGFR2编码区内共有55个特有的DNA断点，除6个断点外，迪士尼彩乐园1下载其余通盘断点均位于交替转录本的第17号内含子中（图2）。
表2
图2
有一例卵巢浆液性腺癌，其断点位于外显子2终局，会通伴侣为USP10，而另一例则与本病例通常，断点位于内含子17，导致外显子18截断。
FGFR2会通的致病机制：
北京青年报记者从顺义区获悉，顺义区率先落地大型展览展销活动“一件事”集成服务场景，通过“窗口导办+全程网办”方式，仅用1个工作日便完成了“第24届北京国际房车露营展览会”活动审批。
FGFR2变异对C终局的外显子18影响尤为显赫。C终局的变化存在多种激活模式：富含脯氨酸的Grb2蛊卦基序缺失、与外部二聚化结构域会通，或者因截断或错义突变导致更长入的YLDL基序（AA 770 - 773）缺失。
富含脯氨酸的基序（AA 807 - 814，在图1B中加粗暴露）可与Grb2蛊卦，使FGFR2保管在基础磷酸化情状。其临了10个氨基酸的截断足以增强其组成型激活。该基序还能蛊卦并拦阻近膜结构域（JMD；AA 428 - 441）与FRS2支架卵白蛊卦。本病例中，C终局会通伴侣提供的氨基酸少量，在结构上雷同于Lin等东谈主商榷中的CTC3构建体这类无义变异，该变异进展出增强的FRS2蛊卦才略和ERK磷酸化。
Cha等东谈主阐扬，Y770残基对于PLCγ的蛊卦至关迫切，而L773残基对受体的内化必不行少，这与Lin的CTC3构建体暴露出增强的质膜定位快意相符。Cha还指出，协同突变会产生协同篡改活性，这也佐证了本病例中包含YLDL基序过火下贱的通盘结构域缺失后具有驱动肿瘤发生的可能性。
对于激活FGFR2是否需要二聚化结构域这一问题仍存在争议。Lorenzi等东谈主发现，在转染了FGFR2::FRAG1的动物细胞系中，FGFR2活性增强。如今，FRAG1在东谈主类中的对应物被详情为PGAP2，但并无二聚化的凭据。对于大无数以TACC3和BICC1等行为3'端会通伴侣的情况，外部提供二聚化结构域这一假设是成就的。但是，也存在一些例外，比如好意思满的FGFR2置于强启动子抑遏之下，或者与像AFF3或FAM76A这类虽假设具有但未经实考据实具有二聚化结构域的3'端伴侣会通。FGFR2::FAM76A的病例答复尤为相关，因为它发生在等分化浆液性卵巢癌中，且FGFR2的mRNA断点与本病例疏通。源自该卵巢癌的细胞系中会通卵白抒发增多，细胞增殖加速，而泛FGFR阻碍剂BGJ398（现名为英菲格拉替尼infigratinib）可阻碍这种增殖。因此，FGFR2与非二聚化伴侣的会通可能驱动肿瘤助长，且可用FGFR阻碍剂进行靶向和解。
共同发生的潜在分子驱上路分：
在首次复发时，存在潜在驱动基因的扩增以及TP53的移码截断变异，这标明核型较为复杂。这些染色体臂的增多并非特定于某个分子亚组，而且它们齐有可能是驱上路分。在第六次复发时，未检测到扩增，但检测到新的NF1和RB1功能缺失突变。无法径直评估染色体臂增多和点突变相对于FGFR2会通的作用。值得驻守的是，在初度复发和第六次复发的肿瘤中均发现了FGFR2::IQCG会通，这标明它有可能是肿瘤捏续进展的驱上路分，不外由于穷乏和解前的分子商榷，无法判断它是否在原发性化疗耐药中起了作用。
检测体式的局限性：
结构变异相对于好意思满基因居品以及相对于通盘其他分子变化的驱动后劲，对于和解决议的选择至关迫切，但只可进行波折解读。在RNA检测中，平素会答复结构变异与好意思满拷贝的链计数，但必须将其与非肿瘤细胞中的抒发强度进行比较，以评估其功能道理。理念念情况下，非肿瘤对照样本应来自疏通的组织类型，但此类组织不像血液或成纤维细胞那样容易获取。此外，一些肿瘤类型不存在已知的正常对应组织。而且，mRNA链计数不一定能反应卵白质的功能。全转录组分析是一种正交体式，它能从更高层面展示活跃的信号通路，有助于肿瘤分类。
变异是存在于通盘肿瘤亚克隆中，一经仅存在于部分亚克隆中，这是影响和解着力的另一个身分，而惯例临床检测并不会答复这一丝。只好通过单细胞测序或空间编码测序才气惩办亚克隆分解问题。比较之下，纯化核酸的下一代测序（NGS），仅在一种荒原情况下，即肿瘤惟恐有几个花样上不同的子区域，且其细胞核百分比计数与变异等位基因频率（VAFs）相匹配时，才气提供一个推断性的、不精确的亚克隆 - 突变映射。在展望药物靶点相对存在方面的这些局限性，好像不错解释为何和解着力有限，以及为何像本病例中那样常常更换和解决议。
靶向FGFR2和解的局限性：
很多5' FGFR会通阳性肿瘤对靶向FGFR疗法有反应，且本病例中的会通有充分凭据相沿其致癌性。多项针对多激酶或靶向FGFR阻碍剂的和解历练正在无为招募由该会通界说的肿瘤类型，旨在商榷不磋商组织学类型的和解着力，这不行幸免地使收尾向肝内胆管癌等常见肿瘤类型歪斜，同期贫瘠了归为“其他”类别的肿瘤类型之间的互异。福巴替尼是一种不行逆的FGFR1 - 4阻碍剂，在本病例中行为第六线和解药物使用。在一项针对31例“其他”肿瘤类型（包括1例卵巢癌）的I期剂量扩张商榷中，它暴露出病灶大小有界限变化。胆管癌部队的客不雅缓解率较高（15.6%，95%CI 7.8% - 26.9%），尿路上皮癌部队（15.8%，95%CI 3.4% - 39.6%）和胃癌部队（22.2%，95%CI 2.8% - 60.0%）亦是如斯，而其他通盘肿瘤类型的客不雅缓解率均低于10%。按分子变异分层时，FGFR2会通/重排阳性部队的靶病灶减弱程度最大，其次是FGFR2突变、FGFR3突变和FGFR3会通/重排阳性部队。但是，反应最明显的两个分子组主要由胆管癌组成，这欺侮了病因。和解反应欠佳的可能原因包括每种癌症类型特有的共同发生的分子驱上路分或肿瘤微环境，以及FGFR2的活动取决于其会通伴侣。
本文答复了一例高等别浆液性苗勒氏原发性腺癌病例，该病例中FGFR2在长入其C终局的常见断裂点处与一种新的3′端伴侣发生会通，这是一种不常见的佩戴这种会通的肿瘤类型。对相关其断裂点及推测翻译居品的文件回归标明，该翻译居品雷同于C终局阻碍结构域的早期截断，这意味着即使会通伴侣未提供稀奇的二聚化结构域，FGFR2下贱的致癌通路也可能被激活。天然已知FGFR家眷受体酪氨酸激酶的激活变化对FGFR阻碍剂有反应，但本病例在两个周期后因小肠淆乱阻隔了福巴替尼历练，这使得无法络续口服该药物。浆膜莳植灶的间隔期助长与卵巢癌病例有限的历练收尾相符。FGFR阻碍剂的疗效可能受肿瘤发展程度、亚克隆性，以及同期存在的致癌驱动因子（如含癌基因的染色体区域得回）的精确驱动后劲影响。需要更多佩戴FGFR会通的雷同癌症类型病例，以陈诉靶向和解疗效有限的机制。
参考文件：
Sono R迪士尼彩乐园算违法吗, Konecny GE, Zhang L. Case report: High-grade serous tubo-ovarian carcinoma with FGFR2::IQCG fusion and insights into targetability. Front Oncol. 2024 Dec 20;14:1514471. doi: 10.3389/fonc.2024.1514471. PMID: 39759134; PMCID: PMC11695219.
发布于：江苏省